Saturday, 25 May 2013

Antibiotika-Nebenwirkungen erklärt

Strukturbiologie: Sulfonamide können Nervensystem durch Hemmung eines Enzyms schaden


Viele Sulfonamide, wie sulfapyridine (rosa), hemmen das Enzym Sepiapterin Reduktase (blau), mit einem Co-Faktor (grün) gezeigt.
Bildnachweis: Wissenschaft
Die Entdeckung von Sulfonamid-Antibiotika in den 1930er Jahren die Medizin revolutioniert. Sie waren die ersten synthetischen Drogen, die eine Batterie von bakteriellen Infektionen zu heilen könnte. Doch trotz mehr als 70 Jahren in einem intensiven Analyse der Sulfonamid Familie, haben Forscher erst jetzt eine Ursache für einige der Medikamente mehr problematische Nebenwirkungen (: 10.1126/science.1232972 Wissenschaft 2013, DOI) entdeckt.

Diese Nebenwirkungen, zusammen mit wachsenden bakteriellen Resistenz, haben viele Sulfonamide angetrieben Ungnade. Aber einige, wie Sulfamethoxazol, beliebt bleiben für die Behandlung bestimmter Arten von mikrobiellen Infektionen wie Pneumocystis Pneumonie, sagt Kai Johnsson chemischen Biologe von der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne, der die Gruppe die Berichterstattung über die neuen Erkenntnisse führten.
Das Erlernen der molekularen Grund der Nebenwirkungen könnte neues Leben in die alte Droge Familie atmen. Forscher könnten Therapien so zu modifizieren, Patienten zu vermeiden, die Kopfschmerzen, Zittern, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit mit Sulfonamiden verbunden, sagt er.
Die Forscher fanden heraus, dass ein Kern Sulfonyl gekoppelt an ein Amin, ein Teil der grundlegenden Architektur aller Sulfonamide, ordentlich rutscht in das aktive Zentrum eines Enzyms namens Sepiapterin Reduktase. Dieses Enzym beteiligt an der Biosynthese von Tetrahydrobiopterin, eine Verbindung unerlässlich, wenn die verschiedenen Neurotransmittern. Sulfonamide stören das Enzym die Rolle in diesem Prozess, und Johnsson-Team zeigte, dass in Zell-basierten Assays die Störung schließlich erschöpft diese Neurotransmitter. Dies könnte die neurologischen Nebenwirkungen verursachen, sagt Johnsson.


Das neue Werk schlägt auch, warum man Sulfonamid Droge, Sulfamethazin, nicht dazu führt, solche Effekte: Es hat zwei Methylgruppen an einem heterocyclischen Ring, dass es schwierig für das Molekül des Enzyms in der aktiven Website fit zu machen. Ohne die Methylgruppen, kann das Molekül, jetzt genannt Sulfadiazin, hemmen das Enzym 370 mal besser.
Die Arbeit ist "eine großartige neue Variante eines alten Drogen Familie", kommentiert Stephen White, eine strukturelle Biologe, Sulfonamid Widerstand Studium an St. Jude Children Research Hospital, in Memphis. "In der Theorie könnte man Sulfonamide Redesign, damit sie nicht in Sepiapterin Reduktase passen", sagt er. Mehr realistisch, fügt er hinzu, Kliniker könnte in Erwägung ziehen, den Menschen Ergänzungen Neurotransmittermolekülen durch Hemmung des Enzyms verloren zu ersetzen.

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